遺伝性出血性毛細血管拡張症
Hereditary hemorrhagic telangiectasia (HHT)
Osler-Weber-Rendu disease
オスラー病
遺伝性出血性毛細血管拡張症 (HHTと略します)は、オスラー病とも呼ばれる疾患で、全身の血管に異常が起こり、出血症状が起る常染色体優性の遺伝性の疾患です．つまり、症状はまちまちですが、この病気の遺伝子は、それを持つ親から子へと、必ず伝わるということです．常染色体優性遺伝ですから、確率論的にはHHTの親御さんからHHTのお子さんが生まれる確率が、50%ということになります．常染色体優性遺伝をする疾患では最も高頻度とも言われています．このHHTの原因遺伝子として、代表的な２つの遺伝子が分かっていました．一つは、endoglin といわれる遺伝子で,もう一つはactivin receptor-like kinase type I (ALK-1)という遺伝子です．ともに、血管形成時の血管内膜の形成に関与しています．endoglinの変異は、HHT1（１型）に、ALK-1の変異は、 HHT2（２型）の原因遺伝子です．最近、若年性ポリポージスと関連が深いHHTのタイプとしてSMAD4という遺伝子が見つかりました．他に、HHT3として第18染色体に、HHT4として第７染色体に異常があるタイプも発見されました．表を参照．同じ遺伝子が家族性に伝わるわけですが、発症形態（表現型phenotype）は、同じ家族でも、患者さんごとに異なります．男女差はなく、10万人に1-2人の発生頻度とされています． この頻度が正しければ、日本には1000-2000人の患者数になります． 秋田からの2002年の報告では、秋田の北部の一地域の頻度は、5,000-8,000人に一人とされています．徳島からの1976年の報告では、徳島では、1-5万人に一人という報告でした．頻度は低いですが、非常に稀な病気でもありません．
特徴は、繰り返す鼻出血、毛細血管の拡張、血管奇形が肺、脳・脊髄、消化管、肝臓などにある、家族歴がある、です．
きちんとした「診断基準」があります．
１．繰り返す「鼻血」．
２．皮膚や粘膜の「毛細血管拡張」．（口唇、口腔、指、鼻が特徴的で、他に眼球結膜や耳も）．
３．肺、脳、肝臓、脊髄、消化管の「動静脈瘻（動静脈奇形）」
４．一親等以内にこの病気の患者さんがいる．
以上の４項目のうち、３つ以上あると確診 definite、２つで疑診 probable、１つだけでは可能性は低い unlikelyとされます．子供さんの場合、症状を呈するのに時間がかかる場合もあり、２つの項目でも注意して観察します．逆に、HHTの御家族で、鼻血があるだけで、HHTと診断するのは間違いです．鼻血の量や回数の定義はありません．子供では、普通でもよく鼻血が出ることも考慮する必要があります．
この診断基準は、Curacao criteriaとも呼ばれ、HHTのカンファレンスがベネズエラの北部のカリブ海のCuracao島で行なわれ、そこで決められたため、そのようにも呼ばれます．上記の遺伝子診断が可能な時代になってきましたが遺伝子座の多様性や臨床への応用の困難さから、今でも上の４項目で診断がなされます．遺伝子検査の結果とこの臨床診断はかなり相関しており、臨床診断の信頼性の高さを示しています．
鼻粘膜からの出血で鼻出血が、消化管からの出血で下血が起こります．出血は、子供よりも大人に多く、特に消化管出血は、年齢が上がってから、50歳以降に多いとされていますが、もちろん例外もあります．鼻出血は、HHTの90%患者さんに認められます．毛細血管の拡張は、思春期以降に気付かれる事が多いとされています．女性では、閉経後、鼻出血が改善することがあります．
鼻粘膜 胃粘膜
皮膚病変は、顔面、口唇、舌、耳、結膜、体幹、四肢、手、指などに認められます．粘膜病変からのほうが、皮膚病変より出血しやすいとされています．反復する鼻出血 nose bleedingが良く認められます．その程度は、軽症から、輸血が必要な重症例まであります．同じ御家族でも程度の差はあります．眼瞼結膜の病変から出血することもあり、「目から血が出た」と眼科に行っても相手にされないことがあります．消化管・呼吸器・尿路（稀です）からの出血も起こることがあります．消化管出血の原因になる血管病変は、バリウム検査では、突出や陥没した病変がないため、検出は困難であり、内視鏡をしなければ発見できません．内視鏡検査を行なっても胃炎と無視されることもありますので要注意です．消化管出血は、潰瘍のように吐血・下血の形をとらず、普段から少しずつ出血しており、検査をすると、高度の慢性貧血のことがあります．鉄欠乏性貧血になるため鉄剤を服用することがあります．錠剤の鉄剤は、悪心や嘔気を伴うことが多いが、小児でよく投与されるシロップの鉄剤 INCREMIN syrupは、そのような合併症は少ない．
脳症状には、脳出血と脳梗塞があり、前者は脳動静脈瘻arteriovenous fistula (AVF)・脳動静脈奇形 arteriovenous malformation (AVM)や動脈瘤が原因で起こり、後者は肺の動静脈瘻からの塞栓症のために起こるのが原因です．エコノミー症候群で有名な下肢等にできた血栓は、通常、肺で引っかかります．しかし、肺に動静脈瘻があるとこのシャントを血栓が通り過ぎて、脳や全身に飛んでいきます．これが脳梗塞の原因です．また、脳膿瘍 brain abscess（脳に膿が溜まる病気です）も後者で起こることがあります．脳の血管奇形は、HHTの患者さんの10-20%に認められ、動脈と静脈が直接つながる動静脈瘻 (AVF)の形をとったり、ナイダス nidusと呼ばれる異常血管構造が介在する場合があります．後者の場合、大きさにより1 cm以下であればマイクロ血管奇形 micro-AVMと呼ぶ場合があり、1cm以上の大きさの病変と区別されます．大きさが、1cm以下であれば出血する可能性は高くないこと、またMR検査で検出できいない場合もあります．逆に1cm以上の病変 (nidus type AVM)は、出血する可能性が高く、MR検査で必ず検出可能です．小さな病変は、出血しにくいため治療の対象とはせずに、経過観察されることが多いです．脳の動静脈瘻・動静脈奇形は、多発性の場合もあります．肺の病変と同じように、ある時点で脳病変がなければ、新たにできることはないと考えられています．（本当にそうかは分かっていませんが）．またHHTの患者さんには、頭痛が多いとされています．脳の動静脈瘻・動静脈奇形の治療は、簡単ではありません．脳神経外科の中でも治療の難しい病気とされています．治療方法は、外科的摘出術、血管内治療、定位放射線治療があります．定位放射線治療は、病変に高線量の放射線を照射する治療で、ガンマナイフやリニアックナイフ、サイバーナイフなどと呼ばれる方法があります．HHTの患者さんの場合、多発例も多く、この場合には、すべて外科的にとることは非現実的ですし、1cm以下のmicro AVMの場合は、出血率が低いと考えられており、注意深い経過観察がされることが多いです．脳梗塞の原因が肺の動静脈瘻であるにも関わらず、そのような診断されずに、一般的な脳梗塞予防の薬である抗血小板薬（アスピリンが多いです）や抗凝固薬が、投与されると消化管出血を悪化させる場合があり、重篤な貧血になる場合もあります．
脳病変は、上述のように脳動静脈奇形と脳動静脈瘻、そして肺の動静脈瘻からの脳梗塞・脳膿瘍が、大半の症状ですが、脳皮質の形成異常も、HHTに関連して認められることが知られてきました．脳皮質が厚い（脳回肥厚症）pachygyriaや多い（脳回過剰）polygyria等が、特に前頭葉と側頭葉の間の シルビウス裂周辺の脳に多く、それで痙攣の原因や精神発達遅延の原因になったりもします．
皮膚病変は、レーザー治療などが行われることがあります．電気凝固は奨められないとされています．他、ホルモン療法、止血剤の投与、軟膏の塗布なども行なわれますが、決め手に欠くのが現状です．鼻出血で出血が止まらない場合には、血管内治療として塞栓術を行う場合がありますが、粘膜病変が消えるわけではないので、その効果は一過性です．どうしても治療に抵抗する鼻出血に対しては、形成外科医・耳鼻科医により、粘膜病変を切除し、大腿からの植皮を行うことがあります（サンダース法）．その適応は、鼻出血のため輸血治療を頻繁に必要としている場合で、通常この治療が行われることはありません．この植皮にまた血管病変が起こったり、植皮でカバーできない部位からの出血が起こり、数年で再発することがあります．また、粘膜病変を保護する目的で、外鼻孔（鼻の孔）を外科的に閉鎖することもあります．
HHTは、家族性に発症するため家族のメンバーの一人が診断されると、文字どおり芋づる式に家族内に病変をもつ患者さんが診断されます．HHTの10%の患者さんが、動静脈瘻・奇形のために、脳出血・脳梗塞や脳膿瘍を起こし、若年で死亡したり、大きな障害を持つことになります．この人たちは症状を出す前に、診断されると、病変によっては予防的治療が可能になります．そのようなスクリーニングの診断をする・しないは、個人が決めれば言い訳ですが（最終的に決めるのは医師ではなく、患者さん自身です）、予防可能な病変の検出が可能であることを、医師はきちんと説明するべきであり、説明を受けた患者さんは、親族にそのような可能性を知らせてあげるべきであると思います．
私の患者さんの一人とのお話しの中で、HHTは必ず遺伝する病気で、「孫子に申し訳ない」と落ち込んでおられた方がおられました．確かに優性遺伝するため御家族に同じ病気が発症する可能性は高い（50%）のですが、「そう考えるよりも、発病する前に診断して、予防できる病変に対しては治療が可能な病気です．前向きに考えましょう」と、その患者さんとは、お話をしました．
HHTは、重症の合併症を起こすことがあるのですが、これらの多くが予防可能な疾患です．治療を強要することはしませんが、重症の症状を呈する前に、治療することを強く御奨めします．
スクリーニングの診断：肺の動静脈瘻の検査は、超音波検査でシャントの存在を確認したり、CT検査で直接病変の検出を行います．この際、肺は周囲に空気がありコントラストが大きいため造影剤は通常は、不要です．いきなり血管撮影や造影のCT検査が必要と勘違いをしている医師も多いので要注意です．CT検査は、薄いスライス厚で検査を行えば、詳しい解剖学的構造が分かります．肝臓の動静脈瘻まで同時にCT検査を行なう時には、造影のCT検査（dynamic CTを行ないます）を行なった方が診断的価値が高く、後者を一回で行なう方が良いと最近は考えています．脳や脊髄の血管病変の検査は、MR検査を行います．肝心なことは、この病気のことのわかった医師（この病気の名前は知っていても、実際、わかっていない医師が大半です．呼吸器内科の医師ですら、肺癌はよく知っていても、HHT関連の肺疾患は知らないことが多いです）に診てもらうことでしょう．
肺の病変（呼吸器内科・呼吸器外科・放射線科）、脳・脊髄の病変（脳神経外科）、鼻出血（耳鼻咽喉科）、消化管出血（消化器内科）、皮膚病変（皮膚科・形成外科）、遺伝性疾患（遺伝のカウンセリングのできる科）などと多くの科が関与しますが、全体をまとめる医師が必要で、まさにチームプレイが必要ということになります．患者さんは、「しんどいから」内科を訪ね、子供が半身麻痺になり小児科を訪ね、鼻血が出るから耳鼻科を訪ねます．肺の動静脈瘻の診断をしても、HHTのことを念頭に置かなければ、脳病変は浮かびません．この病気を知らないと氷山の一角だけを見て、全体像がわからないまま、ただ時間だけが経ち、次に大きな症状が出て初めて診断されるようなことになります．日本にもやっと医師・患者のタイアップした患者団体・家族会ができ、活動を始めようとしています．
医師のHHTの勉強会 HHT JAPAN
参考図書
小宮山雅樹：神経脈管学、メディカ出版、大阪、2012
2004.3.14記、2005.7.19、2006.6.29、6.6 、6.13、7.7 、2007. 8.25、12.29、2008.7.16、2012.7.17、2012.10.23、2013.6.17 、2013.8.21、2014.7.22、2018.8.27 追記