小児の脳梗塞は、その基礎疾患は多岐にわたり、良く分かっていないことが多く、治療法や予防法も確立していない．しかし、決して無視することは出来ない重要な疾患であり、近年注目を浴びるようになってきた [10,12,16]．北米では、International Pediatric Stroke Studyが2002年に開始されている [21]．

特徴

脳梗塞は、動脈性または静脈性の脳血管の閉塞により脳組織に壊死が起こることが病態であり、これ自身は大人も子供も同様である．しかし、小児の脳梗塞の特徴は、(1) 大人がアテローム硬化性の動脈硬化が基礎にあるのと異なり、その基礎疾患が多彩であること、また(2) 小児の脳組織は、大人のそれと異なりplasticityが高いため、同じ程度の虚血侵襲が加わっても子供の方が予後は良いこと、しかし (3) 小児の場合には神経組織は未発達であるため、大きな脳梗塞はその後（life-long morbidity）の精神運動発達の遅延を起こし、その後の社会生活に大きな支障を来すことがある、などが挙げられる．本邦では、小児の虚血性脳血管障害の約80%がもやもや病であり [14]、その原因疾患に占める割合の高さは、国外のデータと著しく異なる．周産期の脳血管障害は、今まで脳性麻痺 cerebral palsyとして扱われてきており、その原因は多彩である．逆に多くの脳性麻痺は周産期の脳血管障害が原因であることが多いとされる．

頻度

小児の脳虚血・脳梗塞の定義、特に新生児期の脳室内出血や脳梗塞などのあつかいによってその頻度は異なってくるため、その頻度に関するデータは乏しい．合衆国、カナダ、ドイツにおける小児脳血管障害の報告はあるものの、日本ではそのような研究はない．Schoenbergら[20]は10万人の子供に対して年間2.52人、内、出血性脳血管障害が1.89人、虚血性脳血管障害が0.63人と述べ、Lynchら[12]は年に3.3人と報告した．出血性脳血管障害と虚血性脳血管障害の比は、約3:1とした．出血性脳血管障害よりも虚血性脳血管障害の方が多いとする報告もある．中には出生前に脳梗塞を起こしている症例があるが、運動機能が発達するまで運動麻痺には気づかないことが多いため、その頻度は少なく見積もられている可能性がある．別に虚血性脳血管障害が2.6人/10万人/年というカナダからの報告があり、その24%は、心臓疾患に関係しており、再発が19%に認められた [6]．また新生児の脳血管障害の頻度は1/4000出産live birthとされる [12]．性別では、男児の方が頻度は高いとされる．脳静脈洞血栓症の頻度は、年間0.6人/10万人の子供とされ、１才未満に発症することが多い．

平成14年10月1日現在の推計人口（総務省統計局）によると、0-14歳までの子供の人口は、1,7948,000人である．子供の人口を約1795万人、年間3/10万人の脳血管障害の頻度とすれば、日本で年間約540人の新たな小児の患者が生まれ、出血性/虚血性疾患比を3/1とすれば、虚血性脳血管障害は、年間135人となり、新生児期を過ぎた子供の虚血性脳血管障害の頻度は非常に低いことが分かる．ただ日本ではもやもや病の患者さんが多く、大人も含め年間400人近く新たに診断されており [11]、このうち小児は、約50%程度と推測され、また多くは虚血で発症しているため、年間の小児もやもや病と新たに診断される患者は約200人となる．別統計から日本では小児の虚血性脳血管障害の80%がもやもや病であることから [14]、逆に計算すると、日本での小児の虚血性脳血管障害は、年間250人であり、内訳はもやもや病が200人、それ以外の原因が50人となる．合衆国でのデータから推測した日本での小児虚血性脳血管障害の年間135人とギャップがあるが、疾患内容が異なるためか、日本ではもやもや病が多いので虚血性疾患の比率がより高く、出血性/虚血性疾患比が1/1程度であるか、もしくは年間の虚血性脳血管障害の発生頻度が3/10万人ではなく、実際には6/10万人程度あると考えられる．合衆国でももやもや病やその類似疾患はあるが、頻度は非常に低く、逆にAfrican blackに認められる鎌状赤血球症 sickle cell disease: SCDは日本では認められない．脳静脈・静脈洞血栓症は0.67人/10万人/年の頻度とされる．そのうち半数は一歳未満に起こっている．13%に症候性の再発がある．

病型と原因疾患

小児でも大人と同様に脳卒中は、出血性病変と虚血性病変に分けられる．後者は、動脈性と静脈性の虚血に分けられるが、その原因疾患は両者の間で大きく異なる．虚血性病変は、血栓性 thromboticと塞栓性 embolicに分けられることもある．動脈性と静脈性の虚血の比は新生児では2:1とされ、それ以降では3:1とされる．原因は多彩で、もやもや病、心臓疾患（Fallot四徴症、心房中隔欠損症、心室中隔欠損症、心内膜炎）、血液疾患（sickle cell diseaseは、アフリカ系の黒人に多く、日本では認められない）、凝固異常（protein C欠損症, protein S欠損症、antithrombin III欠損症、DIC）、抗リン脂質抗体症候群、感染症（髄膜炎、敗血症、扁桃炎など）、外傷、代謝疾患（ミトコンドリア脳筋症）、脳腫瘍、血管解離（頭蓋外と頭蓋内があり）、などがある．

抗リン脂質抗体症候群は小児では自己抗体の陽性率が低いため確定診断が難しい．以前は心疾患に伴う脳梗塞が多かったが、比較的若年で外科的治療を受けることが多くなった今では、その原因としての頻度は低くなっている．また、原因疾患のはっきりしない場合が約1/3あるとされる．最近、水疱瘡（chickenpox, varicella zoster）の感染後、12ヶ月以内に起こる血管炎 post-varicella angiopathyも注目されており [2]、transient cerebral arteriopathy of childhoodとも言われる．post-varicella angiopathyは15,000の水疱瘡感染に一人の頻度とされ、その特徴は、基底核部の梗塞 basal ganglia infarct、前方循環のarteriopathy、脳血管の近位部の狭窄、2/3の患者の再発と一過性脳虚血発作である．小児の動脈性脳梗塞の1/3近い原因であるともされる．また軽微な外傷による動脈解離も注目されている．動脈解離は前方循環、男児に多く、前方循環では非外傷性で頭蓋内に、外傷性は頭蓋外に多く、後方循環では頸椎のC1-2レベルの椎骨動脈に多い [7]．脳静脈洞血栓症は、上矢状静脈洞に多く、それに横静脈洞も関与することがある．

症状

周産期とそれ以降とは別に考える．

周産期（生後一ヶ月以内）：痙攣 seizure、無呼吸 apnea、仮死 hypotoniaなどが症状であり、痙攣発症が多く、局所症状の乏しいのが特徴である．出生時に症状を認めるが、出生前に脳虚血が起こっている場合と周産期に起こっている場合があると考えられるが、その鑑別は困難な場合がある．

小児期：生後一ヶ月を過ぎると、片麻痺 hemiplegiaが主な症状となる．他に、痙攣、頭痛、意識障害、行動異常や失語などの症状を呈するようになる．Anterior circulationの脳梗塞が多く、posterior circulation strokeは10%以下とされる [8]．片麻痺の原因として、脳血管障害以外に、Todd postictal palsy, hemiplegic seizure, sub- or epidural hemorrhage, hypoglycemia, alternating hemiplegia of childhoodなどがあり鑑別が必要である．

診断

頭頚部の外傷、最近の感染症、発熱、薬の内服drug exposure、精神発達遅延、心疾患、家族歴、妊娠や出生歴などを含めた病歴の聴取が重要である．血液学的検査、代謝検査、画像診断が重要である．

CT：急性期にまず、出血性疾患との鑑別に有用である．発症からの時間経過でその病変の描出能は変わってくるが、大人と同様にearly CT signがあるかどうかチェックする．病変は基底核部に多く、頻度は下がるが皮質領域にも認められる．これらは、ともに中大脳動脈領域に多い．Multi-detector CTによるCT angiographyは小児であっても脳動脈の評価に非常に有用である．脳静脈洞血栓症では脳表に不整形なhigh densityのcord signが認められる．CT venographyも有用である．

MR：急性期にはDWIを含めたMRIとMRAを行う．子供の脳梗塞において、MRIではbasal ganglia infarctが高頻度で認められる．MRAでは、頭蓋内の内頸動脈末端や中大脳動脈の近位部に狭窄が認められることが多いが、正常な場合もある．新生児では、脳の水分含有量が多く、血液脳関門の未熟さ、また脳髄質の髄鞘化が進んでいないためDWIの解釈には注意を要する．新生児の脳梗塞でのDWIは、発症数日間においては非常に有用な画像診断である．DWIでの病変の高信号の正常化（偽陰性：pseudonormalization）は、成人では10-14日で起こり、新生児は大人より早期の１週間とされ、その経過が異なるため、T2画像でも病変を検査する必要がある [13]．MRAは非侵襲的に脳血管の狭窄・閉塞を描出可能で有用である．MRAで乱流があると狭窄が強調される．血管炎では狭窄が強調され、脳血管撮影の所見と大きな差が出ることがありその読影には注意が必要である．本邦における小児の虚血性脳血管障害の80%を占めるもやもや病では、内頸動脈の頭蓋内の末端付近に狭窄・閉塞所見があり、両側に認められるが、初期には一側性の場合もある．基底核付近のsignal voidやもやもや血管の描出も特徴的な所見である．上矢状静脈洞血栓症ではdense triangle signや造影すればempty triangle signが認められる．MR venographyは静脈洞血栓症の診断に有効である．

血管撮影：カテーテルによる脳血管撮影の適応は、その侵襲性から大人でも減少しており．子供の場合にはCTやMRによる血管撮影でも分からず、かつカテーテルによる脳血管撮影で新たな情報が得られる場合に限り、施行することがある．皮質梗塞症例で、脳動脈の塞栓性の閉塞・狭窄を描出するためには、カテーテルによる脳血管撮影が必要な場合もあるが [19]、治療方針へのインパクトを考えるとその適応は殆どないと考える．

脳血流検査：急性期には適応はない．もやもや病での病態理解に有用である．

心臓検査：経胸郭や経食道エコー検査が行われる．Air bubbleなどによる造影検査も行われる．卵円孔開存PFO: patent foramen ovaleと含めた先天性心疾患の検査を行う．

生化学検査：

CBC (complete blood cell count)

PT, APTT, ESR, ANA

Antithrombin heparin cofactor assay

Anticardiolipin antibody (IgM, IgG)

Protein C antigen level, Protein C function

Protein S antigen level, Protain S activity

Factor V Leiden genotype（日本にはない病気です）

Factor II C620219A variant

MTHFR C677T variant

Plasma homocysteine, Lactate, pyruvate

sickle cell screening（日本にはない病気です）

治療

急性期にはABCを行う．その後、発症からの時間経過と基礎疾患に則した治療戦略を考える必要がある．しかし、その治療に関してのエビデンスは全くないのが現状である．そのため大人の治療や子供の症例報告などを参考にしながら行うことになるが、小児でのいかなる治療もその有効性や安全性は確立していない．唯一、sickle cell diseaseにおける交換輸血量法（hemoglobin S濃度を30%以下にする）の有効性がエビデンスのある治療である： STOP trial [1]．個々の患者にあった治療 best clinical practiceを選択せざるを得ない．

急性期の治療適応を決定やその予後判定目的で大人では、NIH stroke scale (NIHSS)が利用されるが、子供の脳血管障害用にPedNIHSSは開発されている．PedNIHSSの12点以上の予後は不良とされる．

超急性期の脳虚血に対するt-PAの静脈投与によるthrombolysisは大人では確立しているが、子供ではその有効性は確立していないために奨められない．大人と子供では、脳梗塞の原因が異なり、かつ閉塞血管も凝固系も異なり、大人と同様に考えることは出来ない．他に、急性期の脳梗塞で、clotの除去や血管形成術の報告があるが、同様な理由で奨められない．

急性期の治療法として、エビデンスレベルの低い推奨のガイドラインが２つある．一つは、心原性塞栓症または血管解離が否定されるまで5-7日間のヘパリンによる抗凝固療法を行い、アスピリン3-5 mg/kg/dayに切り替える．心原性塞栓症または血管解離の場合は、さらに少なくとも３ヶ月はヘパリンやwarfarinで抗凝固療法を行う [15]．もう一つは、心原性塞栓症または血管解離の場合のみ抗凝固療法を行い、それ以外は、最初からアスピリン5 mg/kg/dayの投与を行なう [18]．

動脈解離の治療として抗凝固療法や抗血小板療法が多くの患者に行われているが、その有効性は証明されていない [7]．稀であるが抗凝固療法により致死性の出血性合併症の報告がある．

脳梗塞の二次予防目的の抗血小板薬や抗凝固薬の有効性やその投与量に決まったものはないが、現実には、子供にもaspirin, warfarin, heparin（低分子ヘパリン、非分画ヘパリン）が投与され、多くの場合には大きな問題は報告されていない．Aspirinの投与量は、3-5 mg/kg/dayとされる． Heparinの効力は年齢によって異なり、その維持量は、一才未満では28 u/kg/hr、年長児では20 u/kg/hr、大人は18 u/kg/hrである [15]．Warfarinの量は大人の３倍量必要とされる（子供：0.3mg/kg/day、大人：0.1mg/kg/day）．これらは、子供と大人の止血・凝固系は異なることを示している．

脳静脈・静脈洞血栓症cerebral sino-venous thrombosisに対する抗凝固療法は大人では、出血を起こしている場合でもの有効性とされ、子供でも同様に出血性でない場合は有効性とされ、heparinやwarfarinが投与される．その投与期間は、新生児では6-12週間、年長児では3-6ヶ月まず投与され、静脈洞の再開通の程度をチェックして、抗凝固療法を継続するか考える．

脳圧亢進のある症例では、それに対する内科的治療を行い、脳浮腫が高度malignant cerebral edemaで、脳ヘルニアが迫っている場合 impending herniationには、外科的治療（減圧術）emergency decompressive craniectomyが有効とされる [3]．痙攣発症の症例では、抗痙攣薬の投与も行う．神経細胞保護薬 neuroprotective agentsの報告は多数あるものの、その結果は多くは有効性が証明されなかった．低体温療法 hypothermiaの有効性に関しても同様である．大人で脳梗塞に有効とされるエダラボンの投与は、子供での有効性は証明されていないが、個々の症例ベースで考慮される．

ステロイドや免疫抑制剤の投与は限られた進行性の血管炎症例に行われることがあるが、通常の脳梗塞には適応はない．Post-varicella angiopathyにおけるacyclovirの投与は確立していない．

もやもや病を除けば、血管吻合術の適応になる症例はないと考えられる．もやもや病では、内科的治療はなく、長期のアスピリン投与に関しては、症状が虚血性から出血性に変わる可能性があるため問題が指摘されている．子供のもやもや病に関しては、外科的頭蓋外—頭蓋内血管吻合（直接吻合、間接吻合、複合吻合など）が行われることが多い．

子供の脳梗塞では、症状に合わせたリハビリテーション（ST, OT, PT）が早期から必要なことは言うまでもない．

脳梗塞に一次予防は、心臓手術を受けた子供と脳梗塞のリスクを持つ胎児の母親に対して行われる．多くの動脈性脳梗塞の二次予防にはアスピリン1-5 mg/kg/dayの投与が行われ、この量は子供に比較的安全とされる．Low dose aspirinによるReye syndromeの報告はないが、発熱時とインフルエンザのワクチン投与時には減量が奨められる．脳血管に問題がない場合（vasculopathyがない場合）の脳梗塞の二次予防目的の長期のアスピリンの投与は奨められず、また投与期間にも定まったものはない．Clopidogrelの子供への投与の報告がある [9]．

心臓疾患や凝固系の異常の場合の二次予防にwarfarinが使われる．子供においてもINR 2-3が適切とされ、初期投与は0.2 mg/kgで、その後は、warfarin量を調節する [15]．母乳で育てられている子供 breastfed 、消化器疾患、完全非経口栄養の患者に対するwarfarin投与には注意が必要である．

予後：その判定基準や対象群の違いで、予後の報告は一定しない．再発は塞栓症、sickle cell diseaseのような全身疾患、もやもや病のような進行性のarteriopathyといった動脈性の脳虚血の幼児に多く、20-40%程度あるとされ、発症から半年以内が多いとされる．周産期の動脈性の脳梗塞の再発は5%程度とされる．動脈性脳梗塞の15%の患者に、静脈性脳梗塞の20%の患者に症候性てんかんが起こるとされる．死亡率は、動脈性脳梗塞で5-28% [4]、静脈性脳梗塞で10%とされる [5]．脳梗塞の神経症状には、運動・知覚障害 sensori-motor、言語 language、視覚 visual、認知 cognitive、行動障害 behavioralなどがあり、長い一生続く障害に対する患者・家族へのサポートも重要な課題である．

救急で来た急性期脳虚血の子供の検査項目

非造影CT、神経学的検査、血液検査（protein S, protein C, antithrombin III, prothrombin gene mutation, CBC, platelet, ESR, ANA, APLA, lactate, pyruvate, homocysteine, PT, APTT）、これに続き、MRI (DWIも), MRAを行う．さらに心臓エコー検査も加える．病歴の聴取が重要であることは言うまでもない．

参考文献

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5. deVeber G, Andrew M, Canadian Pediatric Ischemic Stroke Study Group: Cerebral sinovenous thrombosis in children. N Engl J Med 345:417-423, 2001

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8. Ganesan V, Chong WK, Cox TC, et al: Posterior circulation stroke in children: risk factors and recurrence. Neurology 59:1552-1556, 2002

9. Hune S, Rafay MF, Domi T, et al: Plavix (Clopidogrel) in Pediatric Stroke: Monitoring of side effects and patient education strategies. Stroke 35:284, 2004

10．Kirton A, deVeber G: Therapeutic approaches and advances in pediatric stroke. J Am Soc Experimental NeuroTherapeutics 3:133-142, 2006

11．小宮山雅樹:もやもや病、Available at:  http://www003.upp.so-net.ne.jp/moyamoya/

12．Lynch JK, Hirtz DG, deVeber G, et al: Report of the national institute of neurological disorders and stroke workshop on perinatal and childhood stroke. Pediatrics 109:116-123, 2002

13．Mader I, Schoning M, Klose U, et al: Neonatal cerebral infarction diagnosed by diffusion-weighted MRI: pseudonormalization occurs early. Stroke 33:1142-1145, 2002

14.松本　悟、藤田勝三、江原一雅、他：我が国における小児脳血管障害の実態について –全国調査より-．厚生省神経疾患「発達期における脳循環障害調査研究班　昭和62年度研究報告書」．159-170,1988年３月

15. Monagle P, Chan A, Massicotte P, et al: The Seventh ACCP Conference on Antithrombiotic and Thembolytic Therapy. Chest 126:645S-687S, 2004

16. Nield LS, Brunner NE, Scott J, et al: Pediatric stroke: evaluation, treatment, and follow-up. Applied Neurol 21-26, 2006

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19. Rollins N, Dowling M, Boothy T, et al: Idiopathic ischemic cerebral infarction in childhood: depiction of arterial abnormalities by MR angiography and catheter angiography. AJNR Am J Neuroradiol 21:549-556, 2000

20. Schoenberg BS, Mellinger JF, Schoenberg DG: Cerebrovascular diseases in infants and children: a study of incidence, clinical features, and survival. Neurology 28:763-768, 1978

21. Sofronas M, Ichord RN, Fullerton HJ, et al: Pedatric stroke initiatives and preliminary studies: What is known and what is needed? Pediatr Neurol 34:439-445, 2006

参考図書

小宮山雅樹：神経脈管学、メディカ出版、大阪、2012

2006.10.1記

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